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Aug 02, 2023

Como um suposto receptor “nuclear” torna possível a sinalização do receptor de células T

De acordo com uma nova pesquisa publicada na revista Immunity, as células T têm um receptor nuclear que faz algo muito estranho – mas muito importante – para ajudá-las a combater patógenos e destruir células cancerígenas. Este receptor,

De acordo com uma nova pesquisa publicada na revista Immunity, as células T têm um receptor nuclear que faz algo muito estranho – mas muito importante – para ajudá-las a combater patógenos e destruir células cancerígenas. Este receptor, denominado receptor alfa do ácido retinóico, ou RARα, é conhecido por controlar programas de expressão gênica no núcleo, mas agora também parece operar fora do núcleo da célula para coordenar os eventos iniciais desencadeados na superfície celular que levam à formação de células T. ativação.

Os cientistas normalmente não esperariam ver um receptor nuclear como o RARα desempenhando esse papel fora do núcleo da célula. E, no entanto, as novas descobertas sugerem que as células T não podem começar a combater doenças sem uma forma de RARα presente no citoplasma.

“Os receptores citoplasmáticos de ácido retinóico revelam-se fundamentais para uma célula T ligar a detecção na superfície celular com cascatas de sinalização a jusante e programas de expressão genética que transformam a célula T para se tornar uma lutadora ativa”, diz a professora Hilde Cheroutre, Ph.D. , que liderou o novo estudo no La Jolla Institute for Immunology (LJI) com o professor assistente do LJI Samuel Myers, Ph.D., o professor do LJI Mitchell Kronenberg, Ph.D., e o professor emérito do LJI Amnon Altman, Ph.D.

O estudo também é o resultado de uma colaboração bem-sucedida com cientistas do Centro RIKEN de Ciências Médicas Integrativas no Japão e equipes locais da UC San Diego e do Instituto Salk.

Para entender essa descoberta, é útil imaginar a geografia de uma célula T. O núcleo da célula (com seu DNA agrupado) fica no meio da célula. Outras moléculas e estruturas celulares chamadas organelas flutuam no citoplasma fora do núcleo, cercadas por uma membrana na borda da célula (membrana celular).

Moléculas especiais chamadas receptores de células T (TCRs) ficam na membrana celular, onde recebem mensagens de outras células. Você pode imaginar os TCRs como observadores de incêndios, os vigias que procuram fumaça em cabanas remotas no deserto. Assim como os bombeiros precisam alertar as autoridades sobre qualquer fumaça à distância, os TCRs precisam sinalizar rapidamente a sede – o núcleo da célula – se detectarem uma ameaça potencial, como um vírus ou uma célula cancerígena.

O envio desse sinal ao núcleo da célula é fundamental para ativar a expressão genética para transformar a célula T em uma célula lutadora. Mas os TCRs não podem simplesmente atender um telefone, então como eles alertam o núcleo celular distante sobre problemas?

O processo de sinalização é fascinante. Uma vez que o TCR é acionado, moléculas chamadas quinases (enzimas que adicionam fosfatos às proteínas) trabalham com adaptadores que dizem às proteínas próximas para “clicarem” juntas e montarem um “complexo de ativação” molecular especial. Esse complexo é chamado de sinalossomo de TCR e se reúne dentro da membrana celular. “O sinalossoma TCR é extremamente importante para mediar a comunicação entre o exterior e o interior de uma célula”, diz Cheroutre.

E embora o sinalossoma do TCR tenha sido estudado por muitas pessoas durante muitos e muitos anos, ninguém jamais havia detectado RARα neste complexo de ativação antes.

“Esta nova descoberta mudará a forma como pensamos sobre os sinais do TCR”, diz Kronenberg.

O segredo do RARα veio à tona graças ao desenvolvimento das técnicas CRISPR, aos avanços em imagens e espectrometria de massa – e a anos de trabalho árduo da equipe e colaboradores do LJI.

O RARα pertence a uma grande família de receptores de ácido retinóico que normalmente ficam nas regiões de controle dos genes alvo no núcleo. Esses receptores de ácido retinóico recrutam moléculas repressoras e ativadoras que lhes permitem “desligar” ou “ligar” a expressão desses genes-alvo. Este importante trabalho no núcleo rendeu aos receptores de ácido retinóico o título de “receptores nucleares”.

Há vários anos, Cheroutre e os seus colegas publicaram uma investigação que mostra que o ácido retinóico (AR), que obtemos da vitamina A, desencadeia RARα nuclear e expressão genética importante para a diferenciação de células T reguladoras supressivas que reduzem a resposta imunitária.

Para o novo estudo, Cheroutre queria investigar como o ácido retinóico controla o destino supressivo das células T, então seu laboratório começou a examinar mais de perto os receptores de ácido retinóico, como o RARα.